Irreversible Small Molecule Inhibitor Characterization

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不可逆的な低分子阻害物質の特性解析

ラベルフリーリアルタイムバイオセンサ技術で試験された低分子阻害剤アッセイの多くは、二次反応速度モデルによって特徴付けられる可逆的相互作用です。しかしながら、市場に出ている治療酵素阻害剤のかなりの部分は標的と共有結合を介して結合している。不可逆的な酵素阻害剤は、図1の式によって特徴付けられる2段階結合モデルによって機能しています。

Conventional SPR-based fragment screening workflow

Figure 1: Rate equations for irreversible inhibition, where E is enzyme, I is inhibitor, E•I is binding encounter complex, E-I is adduct or covalent complex, kon is association rate constant, koff is dissociation rate constant, kinact is the reaction rate constant of the covalent inactivation.

 

生化学的プレートリーダーを用いるアッセイは、リードの最適化プロセスを実施し、不可逆的阻害剤を特徴付けするためにしばしば使用されるが、Kinactの時間依存性のモデル化においては困難であることが判明している。ForteBioのPioneer FEは、再生可能なStreptavidinセンサを使用して、可逆的にタンパク質標的を捕捉し、標的への共有結合阻害剤の結合効率を定量化することが可能なSPRプラットフォームである。PioneerFEシステムの不可逆的阻害剤活用法には、次のような利点があります。:

  • 不可逆的阻害剤の重要な効率指標である化合物のコミットメントファクター(制御点)の決定

  • 低分子阻害剤の構造活性相関(SAR)に重要な会合速度定数(Kon)の同時決定

    市場における類似の方法よりも改善されたターゲット・アクティビティ

  • 特別なストレプトアビジン試薬を必要としない

  • 多くの試験サイクルで再現可能な捕獲収率

 

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AN 23: Commitment to Covalency: Kinetics of Irreversible Inhibitors on the Pioneer FE System